Su opera prima, Postmortem, se publicó en 1990 y fue la primera novela en ganar en un solo año los premios Edgar, Creasey, Anthony, Macavity y el Prix du Roman d’Aventure francés. Su protagonista, Kay Scarpetta, pronto ganó el Sherlock Award al mejor detective creado por un escritor americano.
Tras el gran éxito de aquella primera novela, Cornwell escribió una serie de superventas protagonizados por Scarpetta: El cuerpo del delito (1991), La jota de corazones (1992), Cruel y extraño (1993), La granja de cuerpos (1994), Una muerte sin nombre (1995), Causa de muerte (1996), Un ambiente extraño (1997), Punto de partida (1998), Identidad desconocida (1999), El último reducto (2000), La mosca de la muerte (2003), La huella (2004), Predator (2005), El libro de los muertos (2007), Scarpetta (2008), El factor Scarpetta (2009), Port Mortuary (2010) y Niebla roja (2011), que consiguió el V Premio Internacional de Novela Negra RBA.

Sus libros han sido traducidos a treinta y seis idiomas en más de cincuenta países, lo que la ha convertido en una de las escritoras con una mayor proyección internacional. En 2011 se le ha concedido la medalla del Orden de las Artes y las Letras francés.